Введение

Гликопротеин CA 125 является маркером для идентификации эпителиальных опухолей яичников. При эпителиальной карциноме яичников этот антиген в значительных количествах выявляется на поверхности клеток опухолей; кроме того, возрастает его кон-центрация в кровотоке пациенток. Увеличение продукции CA 125 и повышение его уров-ня в сыворотке крови происходит преимущественно при раке яичников, но может наблю-даться при карциноме поджелудочной железы, легкого, желудочно-кишечного тракта, при доброкачественных опухолях и кистах яичников и эндометриозе [6]. В норме этот белок начинает экспрессироваться на ранних стадиях развития плода, а у взрослых в небольших количествах продолжает вырабатываться рядом эпителиальных клеток [16, 37].

Серийные определения уровня CA 125 в сыворотке крови нашли широкое при-менение в мониторинге рака яичников – при раннем выявлении рецидивов и при оценке эффективности терапии [22, 24]. Хотя о возможных функциях или физиологической роли этого белка как в нормальных тканях, так и в злокачественных, на настоящий момент практически ничего не известно [4, 27], получаемые этим методом результаты достаточно надежно отражают клиническую картину течения болезни [37].

Молекулярные свойства CA 125

CA 125 представляет собой высокомолекулярный муциноподобный гликопро-теин. Углеводная компонента CA 125 представлена преимущественно галактозой, N-ацетил-глюкозамином, в меньшей степени N-ацетил-галактозамином, глюкозой, маннозой и сиаловой кислотой [20, 32, 33]. Молекула CA 125 представляет собой один крупный транскрипт, похожий на транскрипты генов муцинов [33].

Молекула CA 125 состоит из трех основных доменов. Экстраклеточная часть белка представлена аминотерминальным доменом и крупным доменом, предположитель-но состоящим не менее чем из 45, а возможно, более чем из 60 частично консервативных повторяющихся аминокислотных последовательностей. Аминотерминальный домен ха-рактеризуется высокой степенью О-гликозилирования благодаря наличию большого числа остатков серина и треонина. Повторяющиеся аминокислотные последовательности, со-ставляющие второй экстраклеточный домен, состоят из 156 аминокислотных остатков. Эти последовательности характеризуются высокой консервативностью и единообразием структуры экзонов. Наибольшей консервативностью обладает последовательность из 19 аминокислот, заключенная между двумя остатками цистеина, возможно, формирующая петлю внутри каждого повтора [33, 38]. 81 из 156 аминокислотных остатков очень консер-вативны [38]. O’Brien с сотрудниками [33] указывают на наличие совершенно консерва-тивного остатка метионина в положении 24 в 156-аминокислотной последовательности. В 9 повторах, описанных Yin, Lloyd [38], этот метионин отсутствует.

Молекулы CA 125 несут множество одинаковых эпитопов пептидной природы. Использование одного моноклонального антитела в первых тест-системах для определе-ния уровня этого антигена в биологических жидкостях основывалось на существовании множественных тандемных повторов в структуре экстраклеточного домена CA 125, нали-чие которых было подтверждено секвенированием гена [33, 38]. Показано существование двух антигенных доменов, расположенных очень близко друг к другу [30, 32]. На основа-нии этого были разработаны тест-системы с использованием двух антител с разной эпи-топной специфичностью. Предполагается, что именно аминокислотная последователь-ность, заключенная между двумя остатками цистеина, является иммуногенной областью и несет оба известных антигенных домена [33].

Карбокситерминальный домен состоит из экстраклеточного участка, не имею-щего никакой гомологии с другими доменами, типичного трансмембранного участка и цитоплазматического конца. Кроме того, он несет потенциальный сайт для протеолитиче-ского отщепления. Возможно, его наличием и объясняется отделение молекул CA 125 от поверхности клеток [33, 38]. Как указывалось ранее, отделению CA 125 от поверхности клетки предшествует фосфорилирование по остаткам серина или треонина в цитоплазма-тическом участке молекулы [13]. Описано также наличие потенциального сайта фосфори-лирования по тирозину [33, 38].

В большинстве объектов (раковые клетки в культуре, образцы тканей и биоло-гических жидкостей) одновременно присутствуют высокомолекулярные и низкомолеку-лярные формы CA 125 с молекулярной массой от 200 до 4000 кДа [1, 31, 32]. С другой стороны, методом анионо-обменной хроматографии при элюции CA 125 в градиенте соли была обнаружена гетерогенность этого гликопротеина по заряду [32].

Предполагается, что гетерогенность молекул CA 125 и по заряду, и по молеку-лярной массе определяется разным количеством остатков сиаловых кислот и размерами углеводных цепей. Кроме того, белковая часть экстраклеточных доменов имеет множест-во потенциальных сайтов для О-гликозилирования, что также может вносить определен-ный вклад в гетерогенность CA 125 [33]. Кроме того, оба показателя меняются в результа-те постепенного дегликозилирования боковых цепей при нахождении антигена в биологи-чески активных жидкостях [32]. Очевидно, что CA 125 легко деградирует in vivo. После частичного протеолиза с аминотерминальным доменом может оказаться связанным разное число повторяющихся аминокислотных последовательностей. Этим может объясняться наличие множественных молекулярных форм CA 125 с разной массой и зарядом в различ-ных биологических жидкостях [33].

Метаболизм CA 125

Опухолевый маркер CA 125 присутствует в организме в двух формах. При об-работке гистологических срезов различных тканей специфическими антителами антиген выявляется на поверхности вырабатывающих его клеток железистого эпителия – преиму-щественно женской половой сферы, молочных желез, дыхательного тракта [20, 32, 37]. Наличие трансмембранного домена подтверждает, что CA 125 ассоциирован с мембраной [33]. В свободной форме CA 125 присутствует в разных количествах во многих жидких средах организма [1, 31].

Накопление антигена в клетках опосредовано посттрансляционным процессин-гом его белкового предшественника. Ингибиторы О-гликозилирования нарушают образо-вание CA 125 [32]. Вопрос о механизме этого нарушения пока не исследован. Возможны различные варианты объяснения – от прекращения процесса синтеза полипептидной це-почки в отсутствие котрансляционного гликозилирования до быстрого протеолиза ано-мально процессированного антигена.

Образование CA 125 наблюдается преимущественно в фазе G0/G1 клеточного цикла. Зависимость уровня экспрессии CA 125 от фазы роста клеток в культуре не обна-ружена. Таким образом, концентрация CA 125 в культуральной жидкости определяется только общим числом вырабатывающих антиген раковых клеток, а в сыворотке крови па-циентов – размерами опухоли [4].

Способ выделения CA 125 клетками в экстраклеточный матрикс точно не из-вестен. Обнаружение при клонировании гена CA 125 сайта протеолитического отщепле-ния вблизи трансмембранного домена указывает на зависимость высвобождения CA 125 от протеолиза. Однако не исключается вероятность синтеза специфических секретируе-мых форм CA 125 [21, 32]. В последнем случае независимое образование мембранных и секретируемых форм этого гликопротеина может быть результатом альтернативного сплайсинга его мРНК [15, 38].

На данный момент остается невыясненным вопрос о том, какие формы глико-протеина CA 125 секретируются клетками. При изучении клеток амниотического проис-хождения линии WISH в культуральной жидкости обнаруживались как высокомолекуляр-ная, так, и низкомолекулярная (200 кДа) формы CA 125 [32]. При использовании в качест-ве объекта клеток карциномы яичника линии OVCAR-3 в культуральную среду секрети-ровалась только высокомолекулярная форма CA 125 [21]. Значительные различия в соста-ве молекулярных форм CA 125 в разных биологических образцах позволяют предполо-жить существование тканевой специфичности в выработке и/или метаболизме CA 125 [1].

Синтез и секреция CA 125 регулируются по тому же пути, что и пролиферация эпителиальных клеток. Этот сигнальный путь запускается эпителиальным фактором рос-та; через активацию ряда киназ он стимулирует внутриклеточное фосфорилирование CA 125 и его последующий выход из клеток в окружающую среду. По одной гипотезе, фосфорилирование CA 125 происходит по серину или треонину [13, 32, 33], по другой – по тирозину [38]. Предполагается, что ассоциация CA 125 с поверхностью наружной мем-браны клетки также зависит от его фосфорилирования. Для секреции этого белка из клет-ки или его отделения от клеточной поверхности требуется удалить фосфатную группу – либо путем ограниченного протеолиза фосфопептида, либо дефосфорилированием соот-ветствующего аминокислотного остатка. По результатам ингибиторного анализа сделано предположение, что дефосфорилирование CA 125 происходит с участием фосфатазы 2В [32].

Диагностическая значимость CA 125 как опухолевого маркера

CA 125 не является истинным опухолевым маркером, так как синтезируется и нормальными, и злокачественными клетками различного эпителиального происхождения. В норме он экспрессируется на ранних стадиях развития плода и в небольших количест-вах обнаруживается в амнионе, хорде, мезонефральном протоке, протоках желточного мешка и аллантоиса, производных целомического эпителия и эпителия мюллеровых про-токов. У взрослых этот антиген выявляется на поверхности эпителиальных клеток фалло-пиевых труб, эндометрия, шейки матки, потовых желез, молочных желез, бронхов. Его присутствие в семенной жидкости, грудном молоке, влагалищных выделениях, амниоти-ческой жидкости, слюне, плевральной и бронхоальвеолярной жидкостях позволяет пред-полагать, что CA 125 является нормальным секреторным продуктом ряда соответствую-щих эпителиев [1]. В небольшой концентрации CA 125 присутствует в сыворотке крови здоровых людей. Способ его попадания в кровь неизвестен. Концентрация этого антигена в секрете слизистого эпителия значительно превосходит его концентрацию в сыворотке крови здорового человека [1, 37]. При заболеваниях, затрагивающих эпителиальные клет-ки, в норме вырабатывающие CA 125, уровень его синтеза в этих клетках возрастает. Это приводит к увеличению концентрации антигена в сыворотке крови, в первую очередь при разнообразных гинекологических (рак эндометрия, карциномы яичников и фаллопиевых труб) и негинекологических (карциномы молочных желез, легких) формах рака [2, 16, 18]. В небольшом числе случаев уровень CA 125 в сыворотке крови возрастает при карцино-мах желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки [2, 18]. Повышение концентрации CA 125 в сыворотке крови может происходить и при ряде доброкачественных гинекологических заболеваний – кистозе яичников [17], эндометрио-зе, фибромиоме матки, а также при воспалительных заболеваниях органов брюшной по-лости и легких [9, 17, 34]. Повышение уровня CA 125 в сыворотке крови у пациентов с доброкачественными и особенно злокачественными опухолями, а также при других забо-леваниях, вероятно, определяется возрастанием числа синтезирующих его быстро деля-щихся клеток [4, 25].

Определение уровня антигена CA 125 в сыворотке крови находит применение в мониторинге рака яичников. Изменения этого показателя относительно пограничного зна-чения при постановке диагноза, в процессе лечения и последующего диспансерного на-блюдения наиболее адекватно отражают течение именно этого заболевания [14, 22, 24]. Так, повышенный уровень CA 125 у пациенток с различными карциномами яичников на-блюдался в 40–95% случаев в зависимости от диагноза, стадии заболевания и гистологи-ческого типа опухоли; при доброкачественных опухолях яичников увеличение уровня CA 125 происходило только в 8 % случаев [3, 25, 39]. Предлагалось использовать этот опухолевый маркер для диагностики рака легких, но оказалось, что повышение уровня CA 125 в сыворотке крови таких больных происходило не более чем в 4 0% случаев [25].

Понятие нормы

Из-за значительной неопределенности молекулярных свойств CA 125 стан-дартный образец для этого гликопротеина пока отсутствует [6, 17], поэтому количествен-ную оценку уровня антигена проводят в условных единицах Е/мл (U/ml).

В качестве пограничного значения принята величина 35 Е/мл. Концентрация CA 125 в сыворотке крови у 95–99 % здоровых женщин не превышает этого уровня [18]. Усредненные значения концентрации CA 125 у здоровых женщин, полученные в разных лабораториях, значительно различаются между собой, хотя и не превышают принятого пограничного значения. Утверждается, что средние уровни CA 125 различаются женщин, принадлежащих к разным этническим группам, однако данные, полученные независимы-ми группами исследователей, противоречат друг другу [17, 35].

Уровень CA 125 в сыворотке крови женщин значительно изменяется на протя-жении менструального цикла. Он возрастает во время менструации, затем падает. Одни исследователи обнаружили, что уровень CA 125 одинаково низкий в фолликулярной и лютеиновой фазах [7]; по наблюдению других, постепенное снижение концентрации CA 125 до уровня пограничного значения происходит лишь в лютеиновой фазе цикла [29]. Во время беременности уровень CA 125 несколько возрастает [17].

Концентрация CA 125 в сыворотке крови меняется с возрастом. У здоровых женщин моложе 40 лет индивидуальные изменения средних значений этого показателя незначительны. С наступлением постменопаузы происходит его существенное снижение. В ряде случаев может наблюдаться некоторое повышение уровня CA 125 в отсутствие па-тологии у женщин старше 60 лет [17].

Курение и употребление кофе практически не влияют на содержание CA 125 в сыворотке крови [17, 35].

Наличие четко выраженных колебаний в уровне CA 125 у здоровых женщин на протяжении менструального цикла, при возрастных изменениях и во многих других слу-чаях (ановуляторный цикл, беременность, гистерэктомия, гормонотерапия, пероральная контрацепция) является убедительным аргументом для прекращения использования по-граничного значения 35 Е/мл в качестве общего для всех женщин [17, 35]. Предлагается установить разные предельные значения для женщин, находящихся в репродуктивном и климактерическом периодах [8, 29], а для женщин в репродуктивном возрасте – несколько предельных значений, учитывающих стадию менструального цикла [29].

Ограничения метода количественной оценки CA 125 при эпителиальном ра-ке яичников

Как уже упоминалось, повышенный уровень антигена CA 125 в сыворотке кро-ви нередко наблюдается у пациентов со злокачественными или с доброкачественными опухолями не только яичников, но и другой локализации. Однако невысокая специфич-ность теста не препятствует его использованию в клиническом наблюдении пациенток с установленным раком яичников [3, 16, 18]. Превышение пограничного значения 35 Е/мл наблюдается не менее чем у 82 % пациенток с карциномой яичников и только у 6 % жен-щин с доброкачественными опухолями яичников. Уровень CA 125 в крови повышен при-мерно у половины пациенток с I стадией эпителиального рака яичников, у пациенток с более поздними стадиями заболевания (II – IV) повышение наблюдается в 90 % случаев [5,19]. Уровни CA 125 в сыворотке крови у женщин с доброкачественными заболеваниями яичников, как правило, не превышают значения 1000 Е/мл, с карциномой яичников – дос-тигают 10000 Е/мл [18], а на поздних стадиях – даже 25000 Е/мл [8].

Чувствительность теста в значительной мере зависит от гистологического типа опухоли [25]. Корреляция между повышенным уровнем CA 125 в сыворотке крови паци-енток и наличием рака яичников выше в случае серозных цистаденокарцином по сравне-нию с остальными карциномами яичников, в частности, с муцинозными цистаденокарци-номами [3, 19, 22]. Предполагается, что чувствительность метода диагностики карциномы яичников разных гистотипов с помощью опухолевых маркеров может быть повышена пу-тем одновременного определения уровня нескольких антигенов, например, CA 125 совме-стно с СА15-3 или СА19-9 [3, 22, 37]. У пациенток с опухолями стромы полового тяжа яичников, герминоклеточными и пограничными опухолями повышение уровня CA 125 происходит менее чем в 70 % случаев [19].

Наиболее успешно тесты на уровень CA 125 в сыворотке крови пациенток с карциномой яичников используются при оценке эффективности химиотерапии после опе-ративного вмешательства и при диспансерном наблюдении больных с целью раннего вы-явления рецидивов. Возможности использования этого теста при раннем выявлении забо-левания, дифференциальной диагностике, прогнозировании течения болезни крайне огра-ничены и требуют дальнейшего более детального обоснования [3, 14, 22, 24]. Метод одно-кратного определения уровня CA 125 в сыворотке крови пациенток не обладает ни доста-точной чувствительностью (процент правильных положительных диагнозов), ни специ-фичностью (процент правильных отрицательных диагнозов), чтобы быть использованным в клинической и дифференциальной диагностике. Единичные измерения не позволяют ус-тановить различие между ранними (I и II) стадиями рака яичников и доброкачественными опухолями. Это объясняется значительным перекрыванием уровней CA 125 в области низких значений у здоровых женщин и у больных с новообразованиями яичников [17]. При мониторинге рака яичников системой национальных институтов здоровья США ре-комендуется проведение серийных определений CA 125 вместо операции «второго захо-да». Особенно это касается женщин, у которых повышенное содержание антигена было обнаружено еще до хирургического вмешательства [28]. На данный момент установилась практика проводить тестирование каждые 3–4 месяца в течение двух первых лет после проведения лечения, затем анализы можно делать реже, но регулярно [3, 14].

Серийное определение уровня CA 125 в сыворотке крови больных женщин по-зволяет использовать для оценки состояния пациенток два кинетических параметра. Био-логический период полураспада t½ определяется как время, за которое концентрация ан-тигена в сыворотке крови пациентки снижается в 2 раза после оперативного вмешательст-ва и (или) курса химио- или радиотерапии. Время удвоения DT – время, за которое количе-ство антигена в сыворотке крови удваивается. Оба кинетических параметра служат для определения клинического статуса больных и их ответа на выбранное лечение. Величина t½ отражает эффективность лечения и имеет прогностическое значение. Значение DT по-зволяет выявлять наличие рецидива болезни [6].

Ранняя и дифференциальная диагностика рака яичников по уровню CA 125 в сыворотке крови

Выявление рака яичников на ранних стадиях является важнейшей предпосыл-кой повышения длительности выживания пациенток после лечения. Однако использова-ние тестов на CA 125 в скрининге рака яичников остается наиболее спорным вопросом из-за низких положительных прогностических возможностей метода [5, 12, 26, 37]. Чувстви-тельность теста для определения I стадии карциномы яичников составляет не более 50 %. С практической точки зрения это означает, что в половине случаев этим методом не выяв-ляются уже имеющиеся опухоли размером меньше 1 см [14, 24]. Проведение скрининга рекомендовано системой национальных институтов здоровья США только в одном случае – для женщин репродуктивного возраста с наследственным синдромом рака яичников. При этом периодические анализы на уровень CA 125 в сыворотке крови таких пациенток обязательно должны сопровождаться интравагинальным ультразвуковым исследованием [14, 37].

В первые годы применения теста дискутировался вопрос об установлении двух предельных значений CA 125 – 35 и 65 Е/мл. Содержание CA 125 ниже 35 Е/мл в сыво-ротке крови женщин предположительно означало отсутствие каких-либо заболеваний яичников. При повышении уровня антигена до 65 Е/мл предполагалось наличие доброка-чественного заболевания, а превышение этого значения должно было указывать на нали-чие злокачественного процесса. Сопоставление уровня CA 125 до оперативного вмеша-тельства с результатами гистологических исследований показало, что только у 2 % паци-енток с доброкачественными заболеваниями яичников предельное значение этого опухо-левого маркера превышало величину 65 Е/мл. С другой стороны, у 27 % пациенток злока-чественные опухоли квалифицировались бы в этом случае как доброкачественные. Дан-ные о повышении чувствительности и специфичности теста на CA 125 при использовании двух предельных значений по-прежнему противоречивы [16, 22], поэтому такая методика пока не нашла применения в дифференциальной диагностике рака яичников. Повышению чувствительности метода и его применению для ранней и дифференциальной диагностики может способствовать одновременное определение нескольких опухолевых маркеров в дополнение к CA 125 [22].

Мониторинг карциномы яичников по уровню CA 125 в сыворотке крови

Как уже упоминалось, серийные анализы на содержание CA 125 находят наи-более адекватное применение при наблюдении за ходом лечения эпителиального рака яичников, особенно в отсутствие клинических симптомов [14]. Непременным условием получения четкой клинической картины при проведении серийных анализов является ис-пользование тестирующих наборов одной и той же фирмы-изготовителя. Изменение уровня CA 125 коррелирует с регрессией опухоли, стабильностью состояния и прогресси-ей опухоли в 87–94 % случаев [6, 14, 22]. Следует помнить, что в первые две недели после операции уровень CA 125 может быть повышен по сравнению с предоперационным из-за значительного повреждения тканей, поэтому начинать первые серийные анализы целесо-образно спустя месяц после оперативного вмешательства [24, 37]. Послеоперационная скорость снижения уровня CA 125 отражает как степень радикальности операции, так и эффективность проводимой первичной химиотерапии. Количественным показателем того и другого является биологический период полураспада антигена [6]. По данным разных авторов, у пациенток с I и II стадиями рака яичников этот параметр колеблется в пределах 5–12 суток [6, 14]. Скорость снижения уровня CA 125 в сыворотке крови пациенток по-зволяет быстро оценить эффективность выбранной послеоперационной терапии и при не-обходимости подобрать другое, более эффективное лекарство или своевременно изменить способ лечения [14, 24]. Повышенный уровень CA 125 после операции является несо-мненным показателем наличия остаточной опухоли, в то время как нормальный уровень может наблюдаться как в отсутствие, так и при наличии опухоли [14, 22]. Опыты по дли-тельному воздействию ингибитора синтеза белка на клетки карциномы яичников в куль-туре показали, что в процессе химиотерапии не исключается возможность отбора раковых клеток, не вырабатывающих CA 125 [4]. Вероятно, это одно из возможных объяснений нормального уровня CA 125 в сыворотке крови при наличии рецидивирующей опухоли яичников.

Постепенное повышение содержания CA 125 в сыворотке крови пациенток по-сле хирургического вмешательства свидетельствует о прогрессии опухоли [2, 26]. Значе-ние DT дает возможность отличить развитие доброкачественной опухоли от метастази-рующего процесса [6]. Чувствительность метода раннего выявления рецидивирующей карциномы яичников с помощью CA 125 составляет 80 % [22].

Прогноз выживаемости больных с карциномой яичников по уровню CA 125 в сыворотке крови

Сам по себе уровень CA 125, измеренный до начала курса химиотерапии, ниче-го не может сказать о выживаемости [10]. Скорость снижения уровня CA 125 на ранних этапах химиотерапии представляется важным фактором для прогноза выживания больных с карциномой яичников [6]. В зависимости от величины t½ (меньше 20 суток, от 20 до 40 или больше 40 суток) выживаемость более 2 лет после первичного лечения составляет 76, 48 или 0 % соответственно [10, 22]. Этот показатель позволяет делать только краткосроч-ный прогноз [24]. Для более долгосрочного прогноза рекомендуется определение абсо-лютного уровня CA 125 и его t½ после применения трех курсов химиотерапии [37]. Инди-видуальные значения другого кинетического показателя CA 125 – времени удвоения его уровня – варьируют в пределах от 5 до 375 дней. Абсолютные значения DT отражают ве-роятность рецидива рака яичников. [36].

Альтернативные прогностические возможности CA 125

Сниженные по сравнению с предельным значением 35 Е/мл показатели уровня CA 125 могут найти применение в выявлении гинекологических заболеваний другого ха-рактера. По мнению некоторых исследователей, уменьшение концентрации CA 125 в сы-воротке крови беременных до 10 Е/мл и ниже, сопровождающееся маточными кровотече-ниями во второй половине беременности, указывает на высокую вероятность преждевре-менных родов [23]. Действительно, у женщин с привычным невынашиванием беременно-сти концентрация CA 125 ниже, чем в контрольной группе [11]. Однако прежде чем эти данные будут использоваться клиницистами, они должны быть многократно подтвержде-ны другими научно-исследовательскими группами.

Заключение

Несмотря на скудость наших знаний о биологии опухолевого маркера CA 125 – о причинах, лежащих в основе разнообразия его молекулярных форм, функциях, путях регуляции его синтеза и выведения из организма, метод определения уровня CA 125 в сы-воротке крови больных раком яичников широко используется клиницистами. Многочис-ленными наблюдениями с использованием больших групп больных с разнообразными ги-некологическими заболеваниями показано, что при соблюдении определенных условий (определение уровня антигена до начала лечения, проведение серийных анализов в про-цессе лечения и диспансерного наблюдения больных) этот метод является чувствитель-ным и специфичным для мониторинга карциномы яичников. Возможности метода при проведении дифференциальной диагностики гинекологических заболеваний и скрининга рака яичников более ограничены и обязательно требуют дополнительного подтверждения диагноза независимыми методами. Дальнейшие успехи в области исследования новых опухолевых маркеров и их комбинированного использования, вероятно, позволят расши-рить возможности применения CA 125 в этой области медицины.

Литература

• Barbati A., Lauro V., Orlacchio A. e.a. Anticancer Res., 1996, V. 16, N. 6B, pp. 3621-3624.
• Bast R.C. Jr, Xu F.J, Yu Y.H. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 179-187.
• Bast R.C. Jr., Urban N., Shridhar V. e.a. Cancer Treat. Res., 2002, V. 107, pp. 61-97.
• Beck E.P., Moldenhauer A., Merkle E. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 200-206.
• Berek J.S., Bast R.C. Jr., Cancer, 1995, V. 15, N. 76 (10 Suppl.), pp. 2092-2096.
• Bidart J.M., Thuillier F., Augereau C. e.a. Clin. Chem., 1999, V. 45, N. 10, pp. 1695-1707.
• Bon G.G., Kenemans P., Dekker J.J. e.a. Hum. Reprod., 1999, V. 14, N. 2, pp. 566-570.
• Bonfrer J.M.G., Korse C.M., Verstraeten R.A. e.a. Clin. Chem., 1997, V. 43, N. 3, pp. 491-497.
• Buamah P. J. Surg. Oncol., 2000, V. 75, N. 4, pp. 264-265.
• Colakovic S., Lukic V., Mitrovic L. e.a. Int. J. Biol. Markers, 2000, V. 15, N. 2, pp. 147-152.
• Dalton C.F., Laird S.M., Estdale S.E. e.a. Hum. Reprod., 1998, V. 13, N. 11, pp. 3197-3202.
• Duffy M.J. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2001, V. 38, N. 3, pp. 225-262.
• Fendrick J.L., Konishi I., Geary S.M. e.a. Tumor Biol., 1997, V. 18, N. 5, pp. 278-289.
• Fritsche H.A., Bast R.C. Clin. Chem., 1998, V. 44, N. 7, pp. 1379-1380.
• Gendler S.J., Spicer A.P. Annu. Rev. Physiol., 1995, V. 57, pp. 607-634.
• Hefler L.A., Rosen A.C., Graf A.H. e.a. Cancer, 2000, V. 89, N. 7, pp.1555-1560.
• Hornstein M.D., Goodman H.M., Thomas P.P. e.a. Gynecol. Obstet. Invest., 1996, V. 42, N. 3, pp. 196-200.
• Hubl W., Chan D.W., Van Ingen H.E. e.a. Anticancer Res., 1999, V. 19, N. 4A, pp. 2727-2733.
• Kenemans P., Verstraeten A.A., van Kamp G.J. e.a. Ann. Med., 1995, V. 27, N. 1, pp. 107-113.
• Lloyd K.O., Yin B.W., Kudryashov V. Int. J. Cancer, 1997, V. 71, N. 5, pp. 842-850.
• Lloyd K.O., Yin B.W. Tumor Biol., 2001, V. 22, N. 2, pp. 77-82.
• Maggino T., Gadducci A. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 2000, V. 21, N. 1, pp. 64-69.
• Mazor M., Bashiri A., Ghezzi F. e.a. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1996, V. 67, N. 2, pp. 143-147.
• Meyer T., Rustin G.J. Br. J. Cancer, 2000, V. 82, N. 9, pp. 1535-1538.
• Molina R., Filella X., Jo J. e.a. Int. J. Biol. Markers, 1998, V. 13, N. 4, pp. 224-230.
• Műnstedt K., Krisch M., Sachsse S. e.a. Arch. Gynecol. Obstet., 1997, V. 259, N. 3, pp. 117-123.
• Nap M., Vitali A., Nustad K. e.a. Tumor Biol., 1996, V. 17, N. 6, pp. 325-331.
• NIH Consensus Conference. JAMA, 1995, V. 273, N. 6, pp. 491-497.
• Ngu